Trong một buổi thuyết trình ở Mexico, Cruz bị tai nạn về sức khỏe. Do đó, người ta phát hiện ra rằng bà bị bệnh glioma, (một khối u não rất hung dữ) và đã trải qua một cuộc phẫu thuật để loại bỏ nó vào cuối năm đó, sau đó cố gắng tiếp tục sự nghiệp nghệ thuật của mình. Bà đã thu âm album cuối cùng của mình, mang tên Regalo del Alma. Vào tháng 3 năm 2003, nó đã được cung cấp một cống phẩm của mạng lưới Tây Ban Nha Hoa Kỳ Telemundo, có liên quan đến các nhân vật như Gloria Estefan, Marc Anthony, La India, Gloria Gaynor và Patti LaBelle trong số những người khác. Đây là lần xuất hiện công khai cuối cùng của cô.

Vào chiều ngày 16 tháng 7 năm 2003, Celia Cruz qua đời tại nhà riêng ở Fort Lee, New Jersey, ở tuổi 77. Theo nguyện vọng rõ ràng, hài cốt của bà được chuyển đến Miami trong hai ngày để nhận được sự tôn kính của cô. Những người hâm mộ lưu vong Cuba, trở về và cuối cùng nghỉ ngơi trong Nghĩa trang Woodlawn ở The Bronx, New York.[7][8][9][10] Một đoạn kết trong cuốn tự truyện của bà ghi rằng, theo nguyện vọng của cô, mảnh đất Cuba mà bà đã cứu được từ chuyến thăm vịnh Guantánamo đã được sử dụng trong sự giam cầm của cô.